azaz peraancangan obat KIMED 1

AZAZ PERANCANGAN OBAT

Obat

Obat  merupakan komponen penting dalam upaya pelayanan kesehatan  dan oleh karena itu diperlukan pengelolaan yang benar, efisien dan efektif secara berkesinambungan.

Rancangan Obat

Rancangan Obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin.

Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik.  Namun rancangan suatu obat harus sesuai dengan langkah-langkahnya.

HKMA

HKSA Merupakan metode untuk membuat suatu hubungan antara struktur dan aktifitas dari berbagai deskriptornya. Deskriptor-deskriptor Fisikokimia meliputi beberapa parameter termasuk hidrofobisitas atau lifopilisitas, topologi, elektronik dan sterik, yang dilakukan secara empirik atau yang lebih baru dengan metode komputasi. HKSA digunakan dalam pengukuran aktivitas bahan kimia dan pengujian biologis. HKSA sekarang diterapkan dalam berbagai disiplin ilmu dengan banyak menyinggung kedesain obat dan penilaian resiko lingkungan. Namun Metode yan digunakan dalam kajian HKSA Kajian HKSA berdasarkan parameter yang digunakan digolongkan dalam 3 metode, yaitu: metode Hansch, metode Fee-Wilson, dan metode QSAR-3D atau CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis).

 Metode Hansch

Metode Hansch dikembangkan oleh Hansch pada tahun 1964. Model Hanch mengasumsikan aktivitas biologis sebagai fungsi dari parameter-parameter hidrofobisitas (π), elektronik (σ), dan sterik (Es) yang terdapat pada molekul, yang dapat dinyatakan secara matematis sebagai persamaan (II,3) berikut:

Log A = aΣπ + bΣ σ + cΣ Es + d 

Notasi a,b,c dan d mmenyatakan tetapan persamaan regresi. Notasi π adalah tetapan hidrofobisitas subsituen menurut Hansch-Fujita, σ adalah tetapan hammet yan menyatakan sifat elektronik, dan Es­ adalah tetapan subtituen sterik menurut Taft. Ketiga parameter tersebut diperoleh dari pendekatan ekstratermodinamika atau model kaitan linear energi bebas (Linear Free Energy Relationship), yaitu suatu model matematik yang dikembangkan dari hubungan reaktivitas kimia dengan parameter subtituen yang dikemukaan oleh Hammet pada tahun 1938.

Analisis Hansch kemudian dikembangkan dengan menggunakan parameter sifat fisikokimia dari struktur molekul atau menggunakan beberapa parameter teoritis. Parameter-parameter tersebut digunakan sebagai variabel bebas yang memberikan aktivitas biologis. Istilah ”parameter” sebagai variabel bebas dalam analisis QSAR sering disebut predikator atau deskriptor.

Metode Free-Wilson

Model Free-Wilson atau model de novo dikembangkan oleh Free dan Wilson. Metode ini didasarkan pada perkiraan bahwa masing-masing substituen pada struktur senyawa induk memberikan sumbangan yang tetap pada aktivitas biologis. Sumbangan ini bersifat aditif dan tidak bersifat sumbangan subtituen yang lain. Model Free-Wilson mengajukan model matematik (persamaan II.4) yang memperkirakan bahwa aktivitas biologis sama dengan jumlah sumbangan subtituen ditambah aktivitas biologi senyawa induk. (Free-Wilson, 1964).

Log A = Σ S +μ

S adalah sumbangan subtituen pada aktivitas keseluruhan senyawa turunan senyawa induk dengan subtituen yang bersangkutan dan adalah aktivitas biologis kerangka dasar atau senyawa induk.

Penyelesaian model Free-Wilson menggunakan matriks dan analisis regresi miltilinear. Pada matriks ini substituen mendapat nilai indikator 1 jika terdapat dalam molekul dan mendapat nilai indikator 0 jika terdapat pada molekul. Untuk senyawa rasemik, pengaruh suatu subtituen pada atom kiral diberikan nilai indikator 0,5. selanjutnya untuk setiap struktur dikorelasikan dengan harga aktivitas biologisnya dengan menggunakan analisis regresi multilinear.

Analisis QSAR-3D

Analisis QSAR tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas sifat fisikakimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas biologis yang berbeda. Ternyata diketahui bahwa efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas biologis obat.

Metode QSAR-3D memnggunakan prosedur analisis perbandingan medan molecular atau Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) yang dikemukakan oleh Cramer dkk, (1988). CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas biologis da sifat sterik dan atau elektrostatik dari suatu seri senyawa.

Prosedur CoMFA diawali dengan mendefenisikan aturan superposisi suatu seri senyawa-senyawa, kemudian dilakukan perhitungan energi sterik dan energi interaksi elektrostatik dengan atom-atom dari masing-masing senyawa pada setiap titik kisi (grid point) dalam suatu ruang tiga dimensi. Hasil dari prosedur ini adalah suatu matriks dengan jumlah kolom energi (energi interaksi medan) lebih banyak dari pada jumlah baris senyawa.

Rancangan obat rasional

Usaha untuk pengembangan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin

Desain Obat
Tujuan utama upaya merancang atau desain suatu obat dalam ilmu kimia medisinal adalah supaya dapat ditemukan suatu molekul yang akan menghasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa berakibat efek biologis yang merugikan. Sebagai contoh, suatu senyawa yang dapat menurunkan tekanan darah dapat juga memiliki efek samping pada sistem syaraf pusat. Dengan demikian merupakan suatu kesalahan apabila tujuan utama akan dapat tercapai dengan sempurna, tetapi efek negatif obat tersebut juga cukup merugikan.Taylor dan Kennewal memberi batasan kimia medisinal yang lebih spesifik sebagai yaitu studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, yang melibatkan studi hubungan kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan model kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek terapetik obat yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak diinginkan.

Desain obat dapat dibagi menjadi 2 kategori,yaitu :

1.      langsung

2.      tidak langsung.

Desain Obat Dengan Bantuan Komputer (Computer-assisted Drug Design)

Computer-assisted drug design (CADD) biasa juga disebut computer-assisted molecular design (CAMD) merupakan aplikasi komputer lebih terkini sebagai perangkat dalam proses desain obat. Perlu diketahui bahwa komputer hanya merupakan perangkat pembantu untuk meningkatkan pengetahuan menjadi lebih baik terhadap permasalahan kimia dan biologi yang dihadapi.

Aplikasi langsung dari CADD yakni membantu membuat dan menemukan suatu ligan prediksi (the putative drug) yang akan berinteraksi dengan daerah target pada suatu reseptor. Ikatan ligan dengan reseptor dapat meliputi interaksi hidrofobik, elektrostatik, dan ikatan hidrogen. Selanjutnya, energi solvasi dari ligan dan bagian reseptor juga penting karena desolvasi secara parsial maupun sempurna pasti menjadi prioritas ikatan.

Pendekatan CADD mengoptimalkan kesesuaian ligan dengan suatu bagian aktif (site) pada receptor. Bagaimana pun kesesuain optimal dalam suatu site target tidak menjamin bahwa aktivitas yang diinginkan dari suatu obat akan meningkat atau efek samping yang tidak diinginkan akan diminimalkan. Lagi pula pendekatan ini tidak mempertimbangkan farmakokinetika dari obat.

Metode Kimia Kuantum dalan Kimia Komputasi
Kimia kuantum didasarkan pada postulat mekanika kuantum. Dalam kimia kuantum, sistem digambarkan sebagai fungsi gelombang yang dapat diperoleh dengan menyelesaikan persamaan Schroedinger. Persamaan ini terkait dengan sistem dalam keadaan stationer dan energinya dinyatakan dalam operator Hamiltonian. Operator Hamiltonian dapat dilihat sebagai aturan untuk mendapatkan energi terasosiasi dengan sebuah fungsi gelombang yang menggambarkan posisi dari inti atom dan elektron dalam sistem. Dalam prakteknya, persamaan Schroedinger tidak dapat diselesaikan secara eksak sehingga beberapa pendekatan harus dibuat. Pendekatan sinamakan ab initio jika metoda tersebut dibuat tanpa menggunakan informasi empiris, kecuali untuk konstanta dasar seperti massa elektron, konstanta Planck dll yang diperlukan untuk sampai pada prediksi numerik. Jangan mengartikan kata ab initio sebagai penyelesaian eksak, teori ab initio adalah suatu konsep pengembangan yang bersifat umum dan keunggulan secara praktis adalah kesuksesan dan kesalahannya sedikit banyak terprediksi.

Definisi

Sardjoko. 1993. Rancangan Obat. Yogyakarta : Gadjah Mada University Press.

Siswandono, B.S. 1998. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat. Surabaya: Airlangga University Press.

pertanyaan

1.bagimana langkah-langkah rancangan obat?

2.jelaskan desain obat secara langsung dan tidak langsung ?

3.apa keuntungan dan kerugian Metode Free-Wilson?
4.Berdasarkan informasi yang tersedia, suatu kajian dapat menggunakan metode desain molekular berbasis ligan atau receptor. jadi apa guna Pendekatan berbasis ligan secara spesifik?   
5.Dari 3 metode  HKSA   yang manakah yang paling unggul?jelaskan